孫悅平
（2008-11-4）
2005年底，我公司認證部參與了國家藥品認證管理中心組織的國際藥品GMP對比研究，在我們起草的對比報告中詳細介紹了歐洲的藥品質(zhì)量受權(quán)人制度，并建議在我國實行這一制度。2006年5月“齊二藥”事件發(fā)生后，我公司又再次分別向國家藥品認證管理中心和局領(lǐng)導提議建立這一制度。
“齊二藥”事件的發(fā)生反映出在企業(yè)中沒有一個經(jīng)過授權(quán)的質(zhì)量負責人，對于藥監(jiān)部門的監(jiān)管很不利，因為藥監(jiān)部門的官員沒有可能經(jīng)常到企業(yè)內(nèi)部進行檢查。我國現(xiàn)行GMP認為企業(yè)責任人應(yīng)當對質(zhì)量事故承擔責任，但是企業(yè)總經(jīng)理不可能對產(chǎn)品的出廠放行進行逐批審核，讓他對放行的產(chǎn)品承擔質(zhì)量責任是不合適的。而如果讓負責產(chǎn)品放行的質(zhì)量部門負責人承擔產(chǎn)品的質(zhì)量責任，又缺少企業(yè)對質(zhì)量負責人足夠的授權(quán)。因此，一旦出現(xiàn)藥品質(zhì)量事故時，會造成責任不清，很難對最終責任人進行明確的界定。而缺少明確的質(zhì)量受權(quán)人，也是質(zhì)量事故難以避免的一個重要原因。
質(zhì)量受權(quán)人是歐洲國家最先開始實行的，稱為QP（Qualified Person）。下面我們就詳細地介紹什么是質(zhì)量受權(quán)人制度，這一制度的法律法規(guī)框架是怎樣的，以及在我國實行質(zhì)量受權(quán)人制度有什么好處。
一、歐洲對QP的定義及其法律基礎(chǔ)
質(zhì)量受權(quán)人（QP）這個概念是1975年在歐洲建立起來的，是歐盟的一個獨特的藥品質(zhì)量管理制度。歐盟的藥品法規(guī)分別在2001/83/EC[1]和2001/82/EC[2]中對人用藥品和獸藥生產(chǎn)企業(yè)的QP的定義和職能進行了描述。
法規(guī)2001/83/EC中第48條（獸藥為2001/82的52條）規(guī)定歐盟的成員國必須保證每一個藥品上市證書的擁有者必須擁有一名以上的QP。QP必須符合該法規(guī)第49條規(guī)定的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗等條件，承擔該法規(guī)第51條所規(guī)定的職責（見第二部分有關(guān)QP職責的描述），而最主要的職責是藥品放行的批準，以保證藥品的安全。
法規(guī)2001/83/EC第49條（獸藥參見2001/82/EC第53條），定義了QP的認可標準及必備的資歷。QP在學歷上至少應(yīng)具有大學本科畢業(yè)證書，至少受過如下專業(yè)四年以上的理論及實踐學習：藥劑學、人藥、獸藥、化學、藥物化學及技術(shù)、生物學。在歐盟國家中存在兩種大學學歷或國家認可的兩種等效學歷，一個為期四年，另一個為期三年。三年學期獲得的學歷、證書或其他等效正式資歷證書只要獲得認可，也可視為復(fù)合上述條件。
在法規(guī)中對在大學期間具體學習過的課程做出了詳細的規(guī)定，至少包含如下基礎(chǔ)課程：
1) 應(yīng)用物理學
2) 普通及無機化學
3) 有機化學
4) 分析化學
5) 藥物化學
6) 包括藥物分析
7) 生物化學
8) 生理學
9) 微生物學
10) 藥理學
11) 藥物工程學
12) 毒理學
13) 生藥學（植物及動物源性天然原料成分及療效研究）
如果某些學歷、證書或其他資歷證明不能符合上述標準，歐盟成員國藥政當局應(yīng)該確保此人提供足夠的證明證實具備這些方面的知識。
此外，法規(guī)對QP所具有的經(jīng)驗也有說明，規(guī)定QP應(yīng)當具有一個或多個藥品生產(chǎn)企業(yè)兩年以上QC實驗室經(jīng)驗，即藥品定性分析、定量分析及保障藥品質(zhì)量的必要檢測及核查的實際工作經(jīng)驗。并規(guī)定經(jīng)過五年大學教育可以減少一年的工作經(jīng)驗，六年以上教育可以減少一年半的工作經(jīng)驗要求。
在英國的QP管理制度中有以下規(guī)定：
1) QP不僅要對其雇主負責，也要對藥政當局和其進行的現(xiàn)場檢查負責；
2) 英國職業(yè)協(xié)會已經(jīng)制訂了處罰程序應(yīng)對可能出現(xiàn)的違規(guī)事件，其一是除名，并將此事告知藥政當局。當局再將此人的名字從生產(chǎn)許可證上面刪除；
3) 小型制藥企業(yè)可以聘請協(xié)議QP（Contracted QP）。協(xié)議QP并非該企業(yè)的專職員工，但按照合同為企業(yè)提供與QP服務(wù)；
4) 由生物學院（Institute of Biology）、英國皇家藥學會（Royal Pharmaceutical Society of Great Britain）、皇家化學學會（Royal Society of Chemistry）三個機構(gòu)負責QP的管理，分別負責與制藥相關(guān)的生物學、藥學和化學知識進行繼續(xù)教育。
美國FDA的CGMP中雖然也有qualified person這個詞，但是這兩個單詞的字頭沒有大寫，因此不具有與歐盟相同的特定含義，僅是指具有獲得認可的學歷、證書、或職業(yè)標準，掌握特定的知識、培訓、及經(jīng)驗的專業(yè)人員。
在PIC/S組織和世界衛(wèi)生組織（WHO）的GMP規(guī)范中的與QP等效的詞為RP（責任人Responsible Person）或AP（授權(quán)人 Authorized person），這是考慮到很多國家沒有像歐盟那樣系統(tǒng)地建立QP管理制度。
二、質(zhì)量受權(quán)人的職責
歐盟法規(guī)2001/83/EC第51條中對QP的職責作出規(guī)定（獸藥的相應(yīng)規(guī)定參閱歐盟法規(guī)2001/82/EC第55條），包括以下內(nèi)容：
1) 成員國必須采取所有適當?shù)拇胧┐_保QP在不影響其與生產(chǎn)許可證擁有人的關(guān)系的情況下，參照第52條中的程序，承擔如下方面的責任：
♦ 相關(guān)成員國內(nèi)生產(chǎn)的藥品，每批藥品依據(jù)該成員國的法規(guī)及上市許可證的要求生產(chǎn)核查；
♦ 第三方國家生產(chǎn)的藥品，每批生產(chǎn)的產(chǎn)品進口到該成員國時，依據(jù)上市許可證的要求，所有活性成分完成了全部的定性分析、定量分析，影響藥品質(zhì)量的其他的測試及核查也已全部完成。在一個成員國進行如此控制的藥品在其他成員國銷售時，只要出具QP簽署的質(zhì)控報告，無需進行控制。
2) 從第三方國家進口的藥品，共同體已經(jīng)做了適當?shù)陌才�，確保生產(chǎn)藥品的出口國家采用至少等效的GMP，確保在出口國家已經(jīng)完成了1）中描述的控制。
3) 在任何情況下，尤其是藥品放行銷售的情況下，QP必須登記證明或提供等效的文件，說明每批生產(chǎn)的藥品符合第51條的條款，上述的注冊或等效文件必須包含操作的日期，要在藥政當局的辦事處保留成員國規(guī)定的期限，一般不少于5年。
歐盟GMP附件16中要求在批放行前，QP至少要確保如下方面符合要求：
1) 產(chǎn)品及其生產(chǎn)符合上市許可的要求（包括進口相關(guān)的許可證）；
2) 生產(chǎn)必須依據(jù)GMP執(zhí)行，如果從第三方國家進口，執(zhí)行等效的GMP標準；
3) 基本的生產(chǎn)測試工藝已經(jīng)進行驗證，綜合考慮了實際的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；
4) 負責人員已經(jīng)根據(jù)既定的系統(tǒng)批準了生產(chǎn)或質(zhì)量控制中出現(xiàn)的任何偏差或計劃變更。上市或生產(chǎn)許可證中需要的變更已經(jīng)通知了藥政當局并獲得了批準；
5) 執(zhí)行所有必要的核查及測試，包括由于變更或偏差引起的任何額外的取樣、測試或核查；
6) 所有必要的生產(chǎn)及質(zhì)控文件全部完成并經(jīng)授權(quán)員工簽名；
7) 已經(jīng)依據(jù)質(zhì)量保障系統(tǒng)完成所有的審計；
8) QP應(yīng)該也要考慮所有他能夠想到的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的任何其他因素。
根據(jù)歐盟藥品管理法規(guī)和相關(guān)管理程序，QP還要承擔其他的職責，例如：
1) 除非與其他的QP已有協(xié)定，負責生產(chǎn)中間體的QP也具有同樣的職責；
2) QP應(yīng)該保持其技術(shù)知識經(jīng)驗與其負責的產(chǎn)品的質(zhì)量管理方面的科學發(fā)展及變化相適應(yīng)；
3) 如果QP需要負責其不熟悉的產(chǎn)品類型，如其就職的生產(chǎn)工廠引進了新的產(chǎn)品，或其開始為其他的生產(chǎn)商工作，他首先要確保已經(jīng)獲得了與其職責相適應(yīng)必要知識及經(jīng)驗；
4) QP應(yīng)該通知藥政當局這些方面的變化。
縱觀歐洲和WHO GMP的藥品質(zhì)量管理體系框架，得到企業(yè)授權(quán)的QP位于體系的核心，QP通常是企業(yè)的質(zhì)量負責人，承擔著藥品質(zhì)量的最終責任，由于責任重大，所以他也必須要有相應(yīng)的權(quán)力，按照歐洲和WHO GMP的規(guī)定，最終產(chǎn)品必須由QP簽字才能放行。而且，從藥品生產(chǎn)相關(guān)的所有重要的GMP文件，例如質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、驗證方案和報告、檢驗方法、偏差處理、SOP的變更控制和人員培訓計劃等都必須得到質(zhì)量負責人的批準才能生效，甚至藥品研發(fā)和注冊方面QP也要行使對注冊材料的確認和批準職能。這種將權(quán)力集中于QP或質(zhì)量負責人的體系的前提就是對QP資質(zhì)、權(quán)力和職責的規(guī)定。如果沒有這樣一個體系，僅僅把GMP的條款照搬過來，在執(zhí)行中也不會產(chǎn)生好的效果。
三、我國建立質(zhì)量受權(quán)人制度的好處
從歐盟有關(guān)QP的職責描述，不難看出質(zhì)量受權(quán)人制度對保證上市藥品的質(zhì)量，進而保證人民群眾的用藥安全上起著重要的作用。
以前，我國藥監(jiān)部門如果在市場監(jiān)督中發(fā)現(xiàn)不合格藥品，企業(yè)的總經(jīng)理和質(zhì)量部經(jīng)理通常成為藥品質(zhì)量問題的責任人。然而，一般來說企業(yè)的總經(jīng)理并沒有對產(chǎn)品的批記錄進行審查并簽字放行，而負責批放行的質(zhì)量部經(jīng)理是受到總經(jīng)理支配的，很可能違心地做出放行的決定，因此在兩者之間很難判定誰是最終的責任人。如果在我國推行受權(quán)人管理制度，可以有效地防止這種責任不清的問題。由于明確了質(zhì)量部經(jīng)理對產(chǎn)品負有最終責任，也可以有效地限制企業(yè)負責人干擾受權(quán)人的決定。
此外，我國制藥企業(yè)中普遍存在質(zhì)量部門職責被淡化的問題，很多企業(yè)重生產(chǎn)、輕質(zhì)量，質(zhì)量部的權(quán)力通常只被限制在QC實驗室的管理上，這與國際GMP管理理念有很大的差距。而質(zhì)量受權(quán)人制度可以有效地糾正這種錯誤理念。有了這一制度之后，由于質(zhì)量受權(quán)人對產(chǎn)品質(zhì)量負有最終的責任，生產(chǎn)部經(jīng)理的責任只是嚴格按照相關(guān)操作規(guī)范組織生產(chǎn)，不得對生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)進行任何未經(jīng)批準的修改。這就理順了藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系。因此，受權(quán)人制度可以防止假、劣藥品產(chǎn)生的一種有效的管理模式。
2006年末，我國最先在廣東省的制藥企業(yè)中實行了質(zhì)量受權(quán)人制度的試點，并陸續(xù)將試點范圍擴大到廣西、湖北、安徽、海南、河北、山西、陜西、湖南、江蘇、吉林、寧夏等省、自治區(qū)的部分地區(qū)或企業(yè)，成為2008年安監(jiān)工作的重點之一，標志著我國的質(zhì)量受權(quán)人制度已經(jīng)取得了實質(zhì)性進展。
然而，質(zhì)量受權(quán)人制度是一整套法律法規(guī)體系，除了試點地區(qū)藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權(quán)人管理辦法（試行）》之外，建議在對《藥品管理法》進行修訂時，增加有關(guān)為這一制度制定法律基礎(chǔ)，并在新版GMP規(guī)范中明確地規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人的責任和權(quán)力，此外，還應(yīng)當對質(zhì)量受權(quán)人的考核、培訓、待遇和執(zhí)業(yè)保護等方面制定配套的法律法規(guī)，以保護質(zhì)量受權(quán)人的權(quán)益。
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[1]目前歐盟已經(jīng)發(fā)布 了2004/27/EC對其進行了修訂，此文中涉及的相關(guān)部分已經(jīng)根據(jù)相應(yīng)條款做了修訂。
[2]目前歐盟已經(jīng)發(fā)布了2004/28/EC對此法規(guī)進行了修訂。
