| 發(fā)布日期： 2007-12-10 | 小 | 中 | 大 | 【關(guān)閉窗口】 |
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中藥注射劑的定義和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題 北京秦脈醫(yī)藥咨詢有限責(zé)任公司 2008-11-12
自從1941年第一個中藥注射劑在解放區(qū)誕生以來，其具有生產(chǎn)成本低、工藝簡單、療效快的特點，上世紀(jì)80年代前曾蓬勃發(fā)展，最輝煌的“文革”時期達(dá)700多個品種，雖然經(jīng)過30年的淘汰，目前在臨床上使用的中藥注射劑品種只有100多種，但這類藥品仍然是我國中藥現(xiàn)代化的一個標(biāo)志。 中藥注射劑的臨床應(yīng)用一直伴隨著頻繁的不良反應(yīng)報告，引起患者死亡的藥害事故也時有發(fā)生，根據(jù)國家藥監(jiān)局副局長吳湞向媒體介紹說，2006年全年共收到藥品不良反應(yīng)病例報告36.9萬份，其中中藥不良反應(yīng)病例報告占14%至15%。由于國際上沒有相似的標(biāo)準(zhǔn)可以借鑒，這類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是我國獨自開發(fā)的，如何控制中藥注射劑質(zhì)量一直是困擾我國藥品管理機(jī)構(gòu)的難題。中藥注射劑在1977年版《中國藥典》中收載最多，達(dá)到23種。然而，由于監(jiān)管不嚴(yán)和標(biāo)準(zhǔn)過低，毒副反應(yīng)頻繁，1985年的《中國藥典》中只收載了鹽酸麻黃堿注射液，而1990年版《中國藥典》則沒有收載。受中藥現(xiàn)代化政策的影響，1995年版和2000年版都收載兩個中藥注射劑品種，而現(xiàn)行的2005年版收載了4個中藥注射劑品種，另外，在部頒標(biāo)準(zhǔn)中收載了將近70個品種，我國已有批準(zhǔn)文號的中藥注射劑有109種。由于藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布的時間不同，現(xiàn)有的中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參差不齊。 近年來，隨著社會上對中藥注射劑不良反應(yīng)的問題越來越關(guān)注，國家的監(jiān)控和管理也逐步加強(qiáng)。2006年以來，國家藥監(jiān)局加大了對中藥注射劑的監(jiān)控力度，2007年3月22日，此后，國家藥監(jiān)局暫停了含有魚腥草的6種中藥注射劑的所有批準(zhǔn)文號，并發(fā)布了《關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知》，公布的“部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單”中有25種屬于中藥注射劑，并有4種中藥注射劑列入了高風(fēng)險藥品名單。即使加大了這些措施，2008年，仍然連續(xù)發(fā)生了導(dǎo)致多人死亡的五味子注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，山西太行藥業(yè)生產(chǎn)的茵梔黃注射劑也出現(xiàn)了嬰兒死亡事故，輿論對這些藥害事件的渲染更加重了社會上對中藥注射劑安全性的擔(dān)憂。 當(dāng)前藥監(jiān)局和制藥企業(yè)對中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善和用藥風(fēng)險大都已經(jīng)有了基本的共識，解決問題的關(guān)鍵有以下幾點： 1.中藥注射劑這種制劑類型是否應(yīng)當(dāng)存在，是否應(yīng)當(dāng)用化學(xué)藥物標(biāo)準(zhǔn)來統(tǒng)一管理？ 2.在中藥注射劑中未知成分達(dá)90%以上、有效成分和毒性成分都不清楚的前提下，如何制定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)？ 3.簡單地用某一種標(biāo)志物來控制中藥注射劑“含量”是否會導(dǎo)致類似“毒牛奶”的欺詐行為發(fā)生？ 4.簡單地控制蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等某幾種“相關(guān)物質(zhì)”是否能夠控制中藥注射劑的所有有害“雜質(zhì)”？ 如果上述問題不能解決，中藥注射劑就永遠(yuǎn)處于失控狀態(tài)，隨時都有可能發(fā)生另一次藥害事故。而公眾對這類藥品的不信任最終會判決這類制劑的“死亡”。 因此，對中藥注射劑的監(jiān)管研究不是一個宏觀問題，而是一個微觀問題，也就是說要對其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定方法做細(xì)致的技術(shù)研究。下面就針對如何制定中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)談一些初步的建議。 二、中藥注射劑的定義問題 中藥的定義應(yīng)包含三個基本屬性：其一是其天然藥物屬性，其組分都來自于植物、動物或礦物，因此與化學(xué)藥物相比具有較高的安全性；其二是其配方具有悠久的臨床醫(yī)療實踐基礎(chǔ)和中醫(yī)理論基礎(chǔ)；其三是其給藥方式一般都是口服或外用，自古以來從沒有通過注射的給藥方式。 因此，“中藥注射劑”這種藥品類別屬于基于口服的中藥傳統(tǒng)配方與西藥無菌制劑技術(shù)和非腸道給藥方式的結(jié)合。這種結(jié)合肯定能夠提高中藥的藥效，然而在藥品安全性問題上，這種結(jié)合有什么風(fēng)險呢？ 注射劑屬于非腸道給藥途徑，都是經(jīng)過注射直接進(jìn)入人體，靜脈注射自不必說，即使是肌肉或皮下注射，在注射局部和周圍毛細(xì)血管之間也沒有能夠阻礙藥品吸收的屏障。而傳統(tǒng)中藥一般都是通過煎煮后口服給藥，口服后由胃腸粘膜吸收，這種吸收是有選擇性的，脂溶性物質(zhì)最容易吸收，而有些水溶性成分、鞣質(zhì)、生物大分子等不能被腸粘膜吸收，這些不被吸收的物質(zhì)會經(jīng)腸道排出，不會進(jìn)入血液。被腸粘膜吸收的化學(xué)物質(zhì)通過門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟還要經(jīng)過化學(xué)解毒才能經(jīng)肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)，這一過程在藥理學(xué)中稱為“首過效應(yīng)”。 很明顯，中藥注射劑將中藥的人工提取液直接注入了體循環(huán)，也就是說用人工提取工藝替代了人體的“首過效應(yīng)”，這顯然是極大的安全隱患，因為研發(fā)者并沒有證明人工提取工藝得到的中藥物質(zhì)組分與人體“首過效應(yīng)”吸收的藥物組分是相同的。如果人工提取的組分中含有一些不能被“首過效應(yīng)”吸收的化學(xué)物質(zhì)，無法用傳統(tǒng)經(jīng)驗作為論證這些物質(zhì)與口服藥物同樣安全的依據(jù)。因此，中藥注射劑已經(jīng)不再具有“中藥相對安全”的屬性。 因此，我們有理由將這些本不能被腸道吸收的物質(zhì)等同于化學(xué)藥物的“雜質(zhì)”，按照對雜質(zhì)的國際控制標(biāo)準(zhǔn)（ICH Q3A）來嚴(yán)格加以管理，包括要求確認(rèn)每一個超過0.1%的未知雜質(zhì)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并證明每一個超過0.15%的雜質(zhì)對人體的安全性。 三、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題 1.基本原則 雖然中醫(yī)藥的整體理念與西醫(yī)藥的分析理念表面上看是相沖突的，而中藥注射劑恰好是兩種理念相結(jié)合的產(chǎn)物，因此中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須是這兩種對立理念的有機(jī)結(jié)合體：既要體現(xiàn)出中藥的整體治療理念，又要適應(yīng)高風(fēng)險注射劑型的質(zhì)量控制要求；既不能用中醫(yī)藥的光環(huán)來忽視其對人體的安全性監(jiān)控，也不能一味追求安全性而否定中醫(yī)藥的整體配方。而在兩者發(fā)生沖突時，首先要保證藥品的安全性，因為患者的生命是第一位的。 2.評價標(biāo)準(zhǔn) 傳統(tǒng)中藥是一類個性化治療的體系，通過醫(yī)師開方、抓藥，并不追求每一劑藥具有相同的質(zhì)量。然而，作為商業(yè)化生產(chǎn)的中藥制劑，必須要注重質(zhì)量的可控性、一致性和穩(wěn)定性。特別是對于注射劑產(chǎn)品，必須要有非常嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，否則很容易對人體造成傷害，出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須能夠符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)： a)含量測定。目前對中藥注射劑含量的檢測一般都采取對某種“標(biāo)志物”的檢測，很多中藥注射劑品種的標(biāo)志物僅占藥品總物質(zhì)量不到1%，而標(biāo)志物并不一定就是有效成分，其含量的高低與藥材的產(chǎn)地和采收季節(jié)等因素相關(guān)聯(lián)，因此僅檢測標(biāo)志物含量不能證明其他物質(zhì)的含量，而符合“含量”標(biāo)準(zhǔn)的藥品是否有可能因其他物質(zhì)含量過高而導(dǎo)致毒副反應(yīng)？企業(yè)是否會通過添加標(biāo)志物“使得”產(chǎn)品達(dá)標(biāo)，但卻不具有療效？因此，這種“含量測定”方法亟待完善。 b)雜質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)。《中國藥典》2005版第一部的附錄IX S中列出了5種中藥“注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法”，包括蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽和鉀離子。除此之外，對注射劑制備中使用的溶劑和附加劑做出了規(guī)定。很多品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還通過溶血和凝血反應(yīng)的測定來控制可能導(dǎo)致這些反應(yīng)的物質(zhì)。然而是否對上述5種物質(zhì)測定和溶血、凝血反應(yīng)檢測達(dá)標(biāo)就能控制有關(guān)物質(zhì)呢？ 顯然，有關(guān)物質(zhì)控制的“窮舉法”理念是不可取的，這與國際上的雜質(zhì)控制理念和控制標(biāo)準(zhǔn)差距巨大，必須改進(jìn)。而問題的關(guān)鍵是無法定義哪些成分屬于雜質(zhì)。即使有些企業(yè)在中藥注射劑生產(chǎn)中用多重“指紋圖譜”來控制產(chǎn)品質(zhì)量，QC實驗室不乏各種紫外、HPLC、GC等現(xiàn)代化檢測儀器，然而如果我們問這些企業(yè)“標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜”是依據(jù)什么得到的？指紋圖譜上哪些峰屬于“雜質(zhì)”？我相信沒有一個企業(yè)能夠給出滿意的答復(fù)。而如果對哪些成分可能導(dǎo)致不良反應(yīng)缺少科學(xué)依據(jù)，中藥注射劑的安全性是難以保證的。 c)無菌、無熱原檢查：《中國藥典》2005版規(guī)定了靜脈用注射劑必須要檢查無菌和熱原兩個項目。 四、提升中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建議 在不改變中醫(yī)藥總體配方的前提下如何提升中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個難以，問題的關(guān)鍵是要提出一個在技術(shù)上實際可行的思路，也就是說原則大家都明白，細(xì)節(jié)是關(guān)鍵。對此我們提出以下建議，僅供參考： 1.含量測定標(biāo)準(zhǔn)的提升 標(biāo)志物檢測仍然要保留，但是這種檢測一定要與總物質(zhì)含量相關(guān)聯(lián)。大多數(shù)中藥注射劑沒有總物質(zhì)量的檢測，而有些品種對總物質(zhì)量有如下幾種檢測： a)總固體檢查：如白花蛇舌草注射液，“精密量取本品10ml，置已恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干，在105°C干燥3小時，移至干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量，計算，即得”。要求“每1ml中含總固體的量不得少于30.0mg”。而該品種的含量測定要求“每1ml中含總黃酮以蘆�。–27H30O16）計，不得少于0.25mg”。 評價：與其他品種相比，要求產(chǎn)品同時符合總固體和含量測定標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)，但是兩個檢測都是“不得少于”，沒有對含量制定上限，而過高的含量是否可能造成副作用呢？因此，應(yīng)當(dāng)對標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置上限。紅茴香注射液、雪蓮注射液等檢測方法與此相似。 b)用總固體含量作為注射劑的制備標(biāo)準(zhǔn)：如丁公藤注射液，在精提、過濾后，“測定濾液中總固體含量，……加注射用水使每1ml中含總固體（丁公藤提取物）0.05g，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得”。用薄層掃描法進(jìn)行含量測定，要求“每1ml含東莨菪內(nèi)酯（C10H8O4）應(yīng)為0.30mg~1.10mg”。 評價：用定量的總固體量作為注射劑制備的標(biāo)準(zhǔn)，并在此基礎(chǔ)上檢測標(biāo)志物含量，比上述品種更進(jìn)一步。但標(biāo)志物的控制范圍過寬，上、下限之差達(dá)3倍以上，這可能是由于薄層掃描的準(zhǔn)確性和精密度較差，應(yīng)盡量改為HPLC法。 c)HPLC法檢測：如補(bǔ)骨脂注射液，經(jīng)HPLC法測定，要求“本品每1ml含補(bǔ)骨脂素（C11H6O3）和異補(bǔ)骨脂索（C11H6O8）的總量，應(yīng)為80~130μg”。 評價：用HPLC法對注射劑的有效成分含量進(jìn)行控制一大進(jìn)步，但是，為什么這個方法只對標(biāo)志物或有效成分，補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的含量范圍做出限定，而缺少對其他有關(guān)物質(zhì)的控制要求？在HPLC圖譜上肯定能夠看到其他的雜質(zhì)峰，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)卻對雜質(zhì)視而不見！丹參注射液、當(dāng)歸寄生注射液、燈盞花素注射液、骨癆敵注射液、冠心寧注射液、健骨注射液、抗腮腺炎注射液、生脈注射液、舒血寧注射液、雙黃連注射液、退熱解毒注射液、香丹注射液、正清風(fēng)痛寧注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、祖師麻注射液等注射劑品種都有類似的問題。 在以上基礎(chǔ)上，我們提出兩點建議： a)對于有條件的中藥注射劑，如配方比較簡單（兩味藥材以內(nèi)），應(yīng)當(dāng)要求建立HPLC檢測方法，同時要求對雜質(zhì)進(jìn)行研究，建立雜質(zhì)檔案，這一點在“有關(guān)物質(zhì)”的建議中還會相應(yīng)提到。 b)對于成分復(fù)雜的中藥配方含量測定，應(yīng)要求在標(biāo)志物檢測的基礎(chǔ)上，增加“指紋圖譜”檢測項目。產(chǎn)品必須同時符合標(biāo)志物檢測和指紋圖譜檢測。這樣可以避免靠添加標(biāo)志物而達(dá)標(biāo)的欺詐行為。同時要有總固體含量測定，因為指紋圖譜只能說明各種成分的比例關(guān)系，不能說明物質(zhì)含量。因此，用標(biāo)志物含量、標(biāo)志物與總固體含量之比，以及總固體的指紋圖譜三者結(jié)合起來是評價產(chǎn)品的物質(zhì)含量的有效方式。 2.有關(guān)物質(zhì)的檢測 a)對于有HPLC檢測方法的中藥注射劑應(yīng)要求建立“雜質(zhì)檔案”（impurity profile），按照ICH Q3A的要求提供其他雜質(zhì)峰的化學(xué)結(jié)構(gòu)和安全性； b)嘗試要求中藥注射劑相應(yīng)中藥配方水煎液經(jīng)腸吸收成分的指紋圖譜與注射劑指紋圖譜的比較資料，考察注射劑中是否有新的物質(zhì)成分。如果實驗表明注射劑中有新的物質(zhì)成分，應(yīng)當(dāng)作為藥物的未知“雜質(zhì)”看待，需要確認(rèn)這種新成分的結(jié)構(gòu)，并證明這種成分的安全性以及能否被機(jī)體代謝和排出。 c)提升中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法，用液相或氣相色譜取代薄層層析方法。要求在中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須含有HPLC指紋圖譜項目，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。有可能的情況下，將指紋圖譜作為工藝過程控制的方法，并要求說明每一項檢測標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)和數(shù)據(jù)的可靠性。 3.與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌 建議參照化學(xué)藥物注射劑的國際標(biāo)準(zhǔn)對中藥注射劑的相同項目進(jìn)行嚴(yán)格審查。適用的國際規(guī)范有： a)藥品穩(wěn)定性研究規(guī)范：ICH Q1（A、B、C、D、E）； b)檢測方法的驗證：ICH Q2； c)雜質(zhì)分析和限度控制：ICH Q3（A、B、C）； d)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性論證：ICH Q6（A、B）。 | ||
